Ciências Biológicas
Bioquímica
Resumo
As doenças neurodegenerativas e intestinais crônicas impactam milhões de pessoas mundialmente. Tendo em vista as opções de tratamento limitadas, o projeto IGNIS se propõe a identificar assinaturas ômicas compartilhadas no eixo intestino-cérebro entre AD, PD, FTD, MS, ALS, CD, UC, Ce, CRC e IBS para acelerar o reposicionamento de fármacos. Usando uma validação exclusivamente in silico baseada em softwares e databases abertos para o uso científico, foram usadas 17 datasets de perfilamento da expressão gênica por microarranjos para o reconhecimento de milhares de genes diferencialmente expressos, envolvendo 1.346 pacientes e 1.362 controles no total. A comparação dos genes resultou em quatro interseções promissoras, com o destaque dos conjuntos de 138 genes em comum entre AD, FTD, ALS, CD, UC e CRC e 127 genes compartilhados por AD, MS, CD, UC, Ce, CRC e IBS. As análises de redes de interações proteína-proteína detectaram 56 genes Hubs centrais, seis clusters e 21 genes-chave. Além disso, 43 TFs e 55 miRNAs de alta conectividade foram reconhecidos como potenciais biomarcadores reguladores para nove doenças. As proteínas associadas ao genes-chave PDGFRB, STAT3 e KIF5B foram selecionadas como alvos de docking molecular exploratório envolvendo nove controles e 1541 compostos já aprovados pela FDA e/ou em análise pela EMA. Assim, as amostras superaram os controles em energia de ligação média em até 6%, 13% e 10% respectivamente para cada alvo, que então foram refinados em um docking com exaustividade = 32. Simulações de dinâmica molecular de 50 ns resultaram na estabilidade do complexo Nilotinib-STAT3 comparado com o controle C188-9. Logo, o projeto IGNIS, com uma metodologia reprodutível, identificou centenas de assinaturas ômicas compartilhadas por doenças neurodegenerativas e intestinais e forneceu evidências de que dezenas de compostos, como o Nilotinib, Avapritinib, Lumacaftor e Capmatinib, são candidatos para o reposicionamento de fármacos visando novas terapias.
Palavras-chave: Eixo intestino-cérebro, Assinaturas ômicas compartilhadas, Reposicionamento de fármacos